Das börsennotiertes Biotechnologieunternehmen Defence arbeitet an der Entwicklung der nächsten Generation von Impfstoffen, Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs), ADC-Produkten und therapeutischen Verfahren zur Krebsbekämpfung unter Einsatz seiner proprietären AccumTM-Plattform. Der Kern der Defence Therapeutics-Plattform ist die AccumTM-Technologie, die einen präzisen Transport von pharmakologisch relevanten Proteinen zu den Zielzellen ermöglicht und die intrazelluläre Akkumulation zu diesen Zielzellen steigert. Als Folge davon kann eine verbesserte Effizienz und Wirksamkeit gegen schwere Erkrankungen wie Krebs und Infektionskrankheiten erreicht werden. Mit vier neuen Patenten, die im letzten Jahr angemeldet wurden, verfügt Defence mit seinen Technologien über einen zunehmenden Bestand an geistigen Eigentumsrechten. Die im letzten Jahr von Defence durchgeführten Forschungsaktivitäten sowie die Pläne für die künftigen klinischen Prüfungen werden fortgesetzt.
Entwicklung der Kerntechnologie
Das Herzstück der technologischen Forschung des Unternehmens basiert auf der Überwindung einer großen und allgemeinen Herausforderung, welche die Wirksamkeit sowohl bei den Impfstoffen als auch bei Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (“ADCs”) einschränkt. Wenn die Zielzelle ein Antigen oder ein ADC bindet und internalisiert, wird der Komplex innerhalb kleiner intrazellulärer Vesikel, den sogenannten Endosomen, eingeschlossen. Mit der Zeit durchlaufen diese Endosome einen Reifungsprozess, was dazu führt, dass sie abgebaut werden, bevor sie ihre jeweilige Funktion erfüllen. Ziel des Unternehmens ist es, die verstärkende AccumTM-Formulierung zu nutzen, um den intrazellulären Transport der biologischen therapeutischen Wirkstoffe zu verbessern, indem ihre Flucht zu den Cytosolen ausgelöst und ihre therapeutische Wirkung somit verbessert wird.
Wirksames zelluläres Impfstoffdesign
Die AccumTM-Technologie eignet sich hervorragend für Impfstoffe. Genauer gesagt: Antigene, die normalerweise von dendritischen Zellen (“DCs”) — den besten antigenpräsentierenden Zellen in unserem Körper — aufgenommen werden, werden zuerst in Endosome eingeschlossen. Während der Reifung dieser endosomalen Organellen nimmt der pH-Wert ab (d.h. er geht in den sauren Bereich, ⁓4–5), um die Aktivierung von spezifischen Enzymen als Mittel zur Einleitung eines unspezifischen Antigenabbaus auszulösen. Als Folge davon können die resultierenden Fragmente dann durch die endosomalen Poren zum Zytoplasma gelangen, wo der spezifische Antigenabbau durch den proteasomalen Mechanismus erfolgt. Obwohl dieser Prozess natürlich abläuft, werden die erzeugten Antigenfragmente häufig beschädigt, wodurch sie für die optimale Immunstimulation ungeeignet werden. Durch den Einsatz der AccumTM-Technologie werden die aufgenommenen Antigene in ihrer natürlichen Beschaffenheit erhalten, während sie zum Cytoplasma transportiert werden. Somit führt der proteasomale Abbau zu einer höheren Anzahl an immunogenen und stabilen Peptiden an der Oberfläche der DCs, die eine wirksame T‑Zellen-Aktivierung auslösen können.
Bei den vom Unternehmen durchgeführten Forschungsaktivitäten wurde festgestellt, dass das Hinzufügen von Accum-gebundenen Antigenen zu allogenen DCs (AccuVAC-D001) die therapeutische Wirkung des Impfstoffs erhöht und eine Überlebensrate von 70–80% erreicht (im Vergleich mit den 0–20%, die durch die aktuellen experimentell erprobten DC-basierten Impfstoffe erzielt werden). Nach Abschluss dieser Studie hat Defence eine Vereinbarung mit einem Reinraum-Anbieter in Kanada unterzeichnet, um Probeläufe mit seinem DC-Impfstoff durchzuführen. Ziel ist es, alle erforderlichen GLP-Studien bis zum ersten Quartal 2022 abzuschließen und bis Mitte 2022 eine Phase I‑Studie gegen Melanome im Vereinigten Königreich durchzuführen.
Entwicklung von proteinbasierten Impfstoffen für Infektionskrankheiten (COVID und HPV)
Parallel dazu hat das Unternehmen schon sämtliche präklinischen Aktivitäten in Zusammenhang mit seinen COVID-19-Impfstoffen abgeschlossen. Beim ersten Impfstoff (DTC-PT001) handelt es sich um eine injizierbare Darreichungsform, die durch ein von der US-Gesundheitsbehörde FDA genehmigtes Adjuvans verstärkt wird. Die erhaltenen Daten zeigten eine starke und dauerhafte Produktion von IgG-Titern (mehr als 16 Wochen) und erzielten eine hohe Reaktivität gegen alle getesteten Varianten. Darüber hinaus war die Immunogenität des Impfstoffs gut vergleichbar zwischen Nagetier- (Mäusen) und Nicht-Nagetier-Modellen (Kaninchen). Zudem ergab die Impfung von Hamstern (Drittes Modell — GLP-Studie), gefolgt von der Virus-Exposition, einen wirksamen Schutz ohne festgestellte Nebenwirkungen.
Bei der zweiten Impfstoffformulierung (DTC-IN003) handelt es sich um einen Impfstoff, der die Übertragung blockiert, um die Infektion zu stoppen (im Gegensatz zu einem Vakzin, das die Pathophysiologie des Virus senkt). In diesem Fall wird der Impfstoff mit einem speziellen Adjuvans (der für intranasale Impfung konzipiert wurde) intranasal verabreicht. Dieser Impfstoff löste nicht nur die Produktion von IgAs an den Schleimhautoberflächen (wo der Virus eindringt) aus, sondern es wurde auch eine systemische Immunität festgestellt, und die erzeugten Antikörper wiesen eine Kreuzreaktion mit allen getesteten Varianten auf. Derzeit wird eine GLP-Challenge-Studie durchgeführt, bei der Ende Dezember 2021 mit den endgültigen Ergebnissen gerechnet wird.
Ein weiterer bei Defence Therapeutics in Entwicklung befindlicher Impfstoff gegen eine Infektionskrankheit ist AccuVAC-PT009 gegen Humane Papillomviren (HPV). Dieser Impfstoff verwendet eine Mischung aus L1-Proteinen (von verschiedenen HPV-Stämmen) in Kombination mit AccumTM. Hierbei werden Tests zur Untersuchung der Fähigkeit zur Bildung von Antikörpern gegen das HPV-Virus durchgeführt. Die Wirkung des AccuVAC-PT009-Impfstoffs wird mit dem kommerziell erhältlichen Gardasil-9-Impfstoff hinsichtlich Immunogenität (prophylaktischer Impfstoff) verglichen. Außerdem arbeitet Defence an einem zweiten HPV-bezogenen Impfstoff, der jedoch gezielt gegen Gebärmutterhalskrebs wirken soll (AccuVAC-PT0067). Ziel dieses Impfstoffs ist es, sowohl E6- als auch E7-Proteine so zu modifizieren, dass sie AccumTM kovalent binden und den Impfstoff dann auf seine Fähigkeit zur Behandlung von vorher festgestelltem Gebärmutterhalskrebs testen. Die Ergebnisse der präklinischen Studien werden Anfang 2022 vorliegen.
Effektives Design der ADCs
Eine Herausforderung der ADCs besteht in der unzureichenden intrazellulären Akkumulierung des für eine wirksame Tumorabtötung transportierten chemotherapeutischen Wirkstoffs. Defence hat nachgewiesen, dass die AccumTM-Technologie die Fähigkeit des ADCs Kadcyla (T‑DM1), spezifisch Brustkrebszellen abzutöten, erhöhte. AccumTM verbesserte die endosomale Flucht des ADCs Kadcyla bei gleichzeitiger gezielter Ansteuerung des Nukleus. Defence geht davon aus, dass die AccumTM-Technologie es ermöglichen wird, die T‑DM1-Wirksamkeit zu steigern. Dadurch kann die Behandlung Resistenzmechanismen wie die Reduzierung der Anzahl der Rezeptoren an der Zelloberfläche (wodurch die Wirksamkeit und der Transport von T‑DM1 innerhalb der Zelle eingeschränkt wird) überwinden. Das Unternehmen ist eine strategische Zusammenarbeit mit zwei europäischen Einrichtungen eingegangen, um seine Accum-ADCs-Plattform weiterzuentwickeln.
